同卵双胞胎，意味着他们具有完全相同的基因组，来自于同一个子宫，很多双胞胎也拥有相同的童年生活环境。但在生活中，我们往往看到同卵双胞胎具有不同的性格、不同的患病表型、不同的人生轨迹。对于人类疾病研究者，他们也观察到一个现象：“同卵双胞胎中只有一个受到遗传性疾病的影响--disease-discordant MZ twin”。这些珍贵的同卵双胞病例，可能是研究表观遗传学，基因与环境互做最佳的捷径。

 
 
有关表观遗传学：
        表观遗传学的概率出现在20世纪上半页，主要涉及胚胎发育和细胞分化的生物机制研究。现在，表观遗传学被定义为研究基因核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传的变化的学科，其核心问题是试图解答： 中心法则中从基因组向转录组传递遗传信息的调控方法。哺乳动物基因组 CpG中胞嘧啶的DNA甲基化是在1975年提出的基因调控的一种机制，目前也是人类遗传学研究最深入的表观调控机制。通常，基因5'区CpG甲基化降低基因表达。这种下调可能基于2种机制：特异转录因子不能结合甲基化的CpG或具有转录抑制作用甲基CpG结合蛋白质的募集。相反，对于一些转录活性很高的基因，却发现在基因编码区存在高水平的的甲基化。组蛋白修饰，是仅次于甲基化的另一个表观遗传研究热点，组蛋白修饰种类多样，包括乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，ADP-核糖基化等等。此外，还有一些表观遗传学机制，也逐渐获得更多研究者的关注，如组蛋白变异，ATP依赖性染色质重塑复合物和非编码RNAs。

参考文献：Castillofernandez J E, Spector T D, Bell J T. Epigenetics of discordant monozygotic twins: implications for disease[J]. Genome Medicine, 2014, 6(7):60.
 
表观遗传学研究的难点：
1、具有组织特异性，时间特异性，对于很多无法获得疾病靶器官的疾病（如神经疾病），无法进行深入的研究；
2、基于组学筛查到的表观遗传学差异，不确定是因还是果。例如对于一些发育疾病，往往获得的是疾病表型出现后的样本，找到的表观遗传差异很难被定义为因还是果；
3、多种表观遗传学机制很可能是综合起作用。目前的研究技术往往只能涉及一种表观遗传学机制，而他们很可能是综合起作用的，比如甲基化和组蛋白修饰就很有可能是在同一基因组位置发生。
 
基于同卵双胞的表观遗传学研究难点：
1、受精卵后可能发生突变，体细胞欠合有可能导致表型差异；
2、同卵双胞属于单绒毛膜还是双绒毛膜，要区别对待。文章提示单绒毛膜同卵双胞，由于存在营养竞争，往往具有更大差异的甲基化水平；
3、双胞的基因组表观遗传学差异的检测效力受众多因素影响，例如样本大小，技术平台覆盖度与敏感度
 
Disease-discordant MZ twin表观遗传相关研究案例：

表型	技术平台	组织	样本	验证	参考文献
成人抑郁	甲基化芯片	细胞	18对样本	焦磷酸测序	1
阿尔兹海默	5-甲基胞嘧啶组化	颞叶新皮层	1对	-	2
自闭症	定制甲基化芯片	淋巴母细胞	3对	BSP	3
自闭症	甲基化芯片	全血	34对	焦磷酸测序	4
两极综合征	甲基化芯片	全血	11对	-	5
出生体重	甲基化芯片	唾液	17对	BSP	6
乳腺癌	甲基化芯片	全血	15对	21对	7
白血病	目的区域甲基化测序	皮肤成纤维细胞	1对	-	8
先天性肾脏发育不全	RRBS	全血	1对	-	9
重度抑郁	MeDIP-seq	全血	50对	356散发样本与对照	10
多发性硬化	RRBS	CD4+淋巴细胞	3对	-	11
疼痛	MeDIP-seq	全血	25对	50例散发	12
银屑病	甲基化芯片	CD4+ and CD8+ cells	30对	-	13
精神分裂	甲基化芯片	全血	11对	-	5
精神分裂	目的区域甲基化测序	淋巴细胞	1对表型不同 1对表型相同	BSP	14
系统性红斑狼疮	甲基化芯片	白细胞	5对	BSP	15
一型糖尿病	甲基化芯片	CD4+淋巴细胞	15对	4对	16
一型糖尿病	甲基化芯片	永生化白细胞	3对表型不同 6对表型相同	BSP	17
溃疡性结肠炎	甲基化芯片和MeDIP-chip	肠活检	10对	焦磷酸测序	18
注意力不集中	甲基化芯片	全血	14对	-	19
类风湿关节炎	甲基化芯片	全血	28对	-	20

参考文献：
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