导读：一个基于大规模人群的基因测序项目发现，某地域因近亲婚配盛行而出现几十名APOC3基因双拷贝存在功能性缺失突变的成年人，而这些成年人本身具有极地的甘油三酯水平，即使进食大量高脂肪饮食后也没有发生血浆甘油三酯水平增加。APOC3基因的功能缺失，是否能成为心脏系统的保护伞呢？
          在受精过程中，人类从父母的生殖细胞中各获得一条染色体，进而对于每个基因来说，都有两个拷贝。一旦其中一个拷贝失活，往往还有一个拷贝可以弥补其功能。但当两个非活性的拷贝同时被继承，理论上就会表现出一种自然发生的基因敲除现象。研究自然发生的基因敲除可以帮助揭示人类基因失活的直接影响。对于近亲婚配普遍发生的地域，自然发生的基因敲除现象高发，自然也创造了利于人类基因功能研究的人群。
          巴基斯坦人群心肌梗塞风险研究项目（PROMIS）对生活在巴基斯坦的10500多名成年人的基因组蛋白编码区进行了测序。他们最终发现了1800多名成年人都存在基因组“基因敲除现象”，约1317个基因的两个拷贝都发生功能缺失突变（loss-of-function mutation）。这个项目同时记录了参与者大量的临床表型和健康状况，从而可以对基因突变和表型展开关联研究。通过进一步的细致挖掘，研究者发现APOC3这个基因在嫡亲表亲婚姻（first-cousin marriage）文化盛行的巴基斯坦海岸一个小渔村的几十名成年人体内都发生了功能缺失突变。最关键的是，这些发生APOC3基因敲除的成年人具有非常低的甘油三酯水平，而且即使进食高脂肪饮食后，也没有发生血浆甘油三酯水平的显著增加。相关研究结果于2017年4月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity”。

        PROMIS项目首次基于超大人群检测到了人类基因组自然发生的APOC3基因敲除，提示APOC3基因功能抑制可能是治疗心脏代谢疾病的一种治疗靶标。”　除了对心血管疾病的深入研究，该项目的巨大样本规模DNA测序与深度表型分析记录，为“人类基因敲除研究计划”搭建了基本的框架。“人类基因敲除研究计划”的最终目标是实现基因组中每个基因的功能整体敲除以探究其对人类表型的影响。这一项目的核心主要包括：（1）确认定位基因组的纯合区域；（2）基因组蛋白编码区深度测序；（3）基于大人群的深度生化指标和临床表型记录；（4） 对于存在天然基因敲除现象人群和其亲属的可回访性；（5）对于存在天然基因敲除现象人群的临床全面评估；（6）基于参与者的基因组信息进行表型的推测和假设。可以预想，“人类基因敲除研究计划”获得的大量数据将在未来对基因变化如何影响人类健康和疾病提供新的认识。”

参考文献
        Danish Saleheen, Pradeep Natarajan, Irina M. Armean et al. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature, 13 April 2017, 544(7649):235-239, doi:10.1038/nature22034