【昊阅读】Nature Genetics 9月精选文章一览

A common intronic variant of PARP1 confers melanoma risk and mediates melanocyte growth via regulation of MITF-pp1326 - 1335
PARP1内含子的常见变异为黑色素瘤的风险因素，通过调节MITF介导黑色素细胞生长
       过去的全基因组关联研究已经确定了1q42.1为黑色素瘤相关基因座，涵盖了跨越PARP1基因的?100-kb区域。在多种细胞类型的黑色素细胞谱系中的表达数量性状基因座（eQTL）分析一致证明，1q42.1区域黑色素瘤风险等位基因（rs3219090 [G]）与更高的PARP1基因表达水平相关。通过in silico精细定位和功能验证，确定了一个内含子常见缺失变异，rs144361550（ -  / GGGCCC; 与rs3219090连锁r2 = 0.947），显示等位基因特异性转录活性。蛋白质组筛查发现RECQL与rs144361550存在等位基因特异性的结合。在人类原代黑色素细胞中，PARP1可以促进细胞增殖，并以不依赖PARylation的方式逆转了BRAF^V600E诱导的衰老表型。 PARP1还转化了TERT-永生化黑色素细胞表达BRAF^V600E。 PARP1介导的衰老逆转伴随着黑色素细胞谱系存活癌基因MITF的转录激活，突出了PARP1在黑色素生成中的新作用。

TMPRSS2–ERG fusion co-opts master transcription factors and activates NOTCH signaling in primary prostate cancer -pp1336 – 1345
原发性前列腺癌中，TMPRSS2–ERG融合可以调控转录因子和激活NOTCH信号通路
       TMPRSS2-ERG（T2E）结构重排代表了大约50%的前列腺肿瘤，并且可以导致ERG转录因子的过度表达。最近，研究人员利用染色质、基因组和表达数据，展示了T2E阳性和非T2E原发性前列腺肿瘤中不同的cis-调控机制，同时也包括了调控元件簇（COREs）。研究发现，该差异由HOXB13和FOXA1的ERG征用调控，从而完成一种T2E特异性的转录表达。另外，研究人员还报道了关于结构重排ERG位点的一个T2E特异性CORE，该特异性的CORE来源于TMPRSS2位点先前存在的CORE的传播，并且可以协助其过度表达。最后，研究人员展示了T2E特异性cis-调控机制容易受NOTCH信号通路的影响。事实上，NOTCH信号通路的抑制可以对抗T2E阳性前列腺癌细胞的生长和侵袭。最后，研究人员指出，他们的工作表明了ERG的过度表达可以调控主要的转录因子，从而部署了一个特异的cis-调控机制，可以在T2E阳性前列腺肿瘤中诱导一种药物依赖的NOTCH信号通路。

 
Frequency of mononuclear diploid cardiomyocytes underlies natural variation in heart regeneration -pp1346 – 1353
一些心脏受损后人群的心脏修复能力要高于其他人群
       成年哺乳动物心肌细胞损伤后的再生能力被认为是最小的。成人心脏中占比相对较小的单核二倍体心肌细胞（MNDCMs）可能会影响到心肌再生能力，但这一观点尚无深入研究。本研究中，研究人员分析了120只近交系的小鼠品系，发现成年单核心肌细胞占比的差异是惊人的（> 7倍）。冠状动脉结扎后心肌细胞增殖和心脏功能恢复能力均与损伤前MNDCM含量相关。使用全基因组关联分析，研究人员将Tnni3k鉴定为影响该组成变异的一个基因，并证明Tnni3k敲除可以导致MNDCM占比升高，促进了损伤后心肌细胞增殖。相反地??，Tnni3k在斑马鱼中的过度表达促进了心肌细胞多倍体化并损害了心脏再生。研究人员的结果证实了MNDCMs与心脏再生的相关性。此外，该结果也意味着内在的心脏再生能力在所有个体中都不是有限的，也不是所有个体都一致的，而是一个由多个基因影响的可变性状。
 
A gene encoding maize caffeoyl-CoA O-methyltransferase confers quantitative resistance to multiple pathogens -pp1364 - 1372
一个编码玉米咖啡酰辅酶A-O-甲基转移酶的基因具有多种病原体抗性    
       尽管其作用的分子机制在很大程度上仍不清楚，但是具有多种抗病性的等位基因在作物改良中仍有很高价值。与小斑病、灰斑病、大斑病这三种玉米抗病相关的数量性状位点，qMdr_9.02被鉴定出来，位于玉米9号染色体上。通过精细定位、关联分析、表达分析，插入突变和转基因验证，我们证明了ZmCCoAOMT2，一个编码咖啡酰辅酶A-O-甲基转移酶，与苯丙氨酸代谢途径和木质素的产生有关的基因，对小斑病和灰斑病具有数量抗性。研究人员认为这种抗性可能由于该基因在表达和氨基酸序列水平的变异引起，从而导致在木质素水平以及类苯基丙烷代谢物变化并调控了细胞程序性死亡。
 
Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease -pp1373 - 1384
PLCG2，ABI3和TREM2中的罕见编码区变异参与小胶质细胞介导的阿尔茨海默氏病的先天免疫
        在85,133名受试者参与的三期病例对照研究中，研究团队鉴定了与阿尔茨海默病相关的稀有编码区变体。在第1阶段，研究者使用外显子微阵列芯片对34,174个样品进行基因分型。在第2阶段，研究者使用重新基因分型和估算基因型，在35,962个独立样本中测试了相关变异（P <1×10-4）的关联性。在第3阶段，研究者使用额外的14,997个样本，结合估算基因型方法，来测试2期关联研究中最阳性的一些位点（P <5×10-8）。研究者确认了与阿尔茨海默病相关的三个新的达到全基因组显著水平的非同义变异：PLCG2中的保护性变异（rs72824905：p.Pro522Arg，P = 5.38×10^-10， OR= 0.68，MAF患者= 0.0059，MAF对照 = 0.0093），ABI3中的风险变异（rs616338：p.Ser209Phe，P = 4.56×10^-10，OR = 1.43，MAF患者= 0.011，MAF对照= 0.008），以及TREM2（rs143332484：p.Arg62His，P = 1.55×10^-14，OR = 1.67，MAF患者 = 0.0143，MAF对照 = 0.0089），该基因为已知的阿尔茨海默病易感基因。这些都是在小胶质细胞中高度表达的基因，并且富集分析表明免疫相关蛋白 - 蛋白质相互作用网络富含先前鉴定的阿尔茨海默病风险基因。这些遗传发现表明，小神经胶质细胞介导的先天免疫应答直接影响阿尔茨海默病的发展。
 
Effect of sequence variants on variance in glucose levels predicts type 2 diabetes risk and accounts for heritability -pp1398 – 1402
序列变异对葡萄糖水平变化的影响预测2型糖尿病风险和遗传度
       影响平均空腹血糖水平的序列变异不一定会影响2型糖尿病（T2D）的风险。研究者评估了36个报告的葡萄糖相关序列变异对69,142名冰岛人的空腹血糖水平和受试者间差异的影响。 TCF7L2中增加空腹血糖水平的变异，可以增加样本间差异（每等位基因改变5.7％，P = 4.2×10-10），而增加空腹血糖水平的GCK和G6PC2变异会降低受试者间差异（每等位基因改变7.5％ ，P = 4.9×10-11，每等位基因改变7.3％，P = 7.5×10-18）。增加空腹血糖水平平均值和受试者间差异的变异趋向于增加T2D风险，而增加平均值但减少受试者间差异的变异则不增加风险（r2 = 0.61）。增加受试者间差异的变异可以增加空腹葡萄糖遗传率的估计。直观地，本研究的结果表明，增加葡萄糖水平的平均值和方差更可能导致病理学上高的葡萄糖水平，而不是通过方差的减少来增加平均值。
 
The promise of discovering population-specific disease-associated genes in South Asia -pp1403 - 1407
在南亚有望发现人群特异性疾病相关基因
       生活在南亚的超过15亿人口并不被看做是单一的大型人口，而是被看做成许多小的内生族群体。本研究汇集了来自260多个不同南亚群体的超过2,800名参与者的全基因组分型数据。依据这些数据，研究者确定了81个独特的群体，其奠基者效应甚至比阿什肯纳齐犹太人和芬兰人更为极端，这2个群体都是由于奠基者效应而具有隐性疾病高发的特征。81个独特的群体中，有14个群体的预估人口普查规模超过100万。研究者确定了多个由于奠基者效应引发的南亚特有隐性遗传病的例子。这项研究强调了通过发现和测试隐性疾病相关基因来减少南亚人疾病负担的机会。

Heterogeneity of neuroblastoma cell identity defined by transcriptional circuitries -pp1408 - 1413
通过转录通路定义神经母细胞瘤细胞异质性
       神经母细胞瘤是一种外周交感神经系统肿瘤，来源于多能神经嵴细胞。为了寻找可以控制神经母细胞瘤基因表达的核心调节通路，我们建立了神经母细胞瘤的超级增强子图谱。我们发现三类神经母细胞瘤细胞系：交感神经去甲肾上腺素能类，包括PHOX2B、HAND2和GATA3转录因子的调节通路模块和由含有AP-1转录因子调节通路模块驱动的NCC类，以及混合型，在单细胞水平上进一步解卷积。混合化疗药物治疗导致血管内皮细胞样增生。去甲肾上腺素能模块用ChIP-seq得以验证。功能研究显示，去甲肾上腺素的种类对PHOX2B神经母细胞瘤的依赖。大多数神经母细胞瘤原发性肿瘤由去甲肾上腺素和NCC表达。我们的研究显示了一个未曾报道通过肿瘤异质性对神经母细胞瘤治疗策略。