摘要：Nature Genetics 7月精选文章一览

High-quality de novo assembly of the apple genome and methylome dynamics of early fruit development OPEN -pp1099 – 1106
苹果基因组的高质量de novo 组装和早期果实发育的甲基化组动力学
doi:10.1038/ng.3886
        利用最新的测序和光学图谱技术, 本研究完成了高质量的苹果 (Malus domestica Borkh) 基因组的全新组装。组装序列中，重复序列占比超过一半, 这为研究树木基因组中的不确定区域提供了一个前所未有的机会；本研究中，我们确定了一个新的高度重复的反转录转座子序列, 集中出现在异染色质区域，基于此，我们预计出2100万年前可能发生了不同的转座元件 (TEs) 大爆发。值得注意的是, 这一爆发的时间恰逢天山山脉的隆起, 而天山山脉被认为苹果起源地的中心, 这些都提示我们TEs和相关的过程可能促成了苹果祖先的多样化以及与梨分家走向不同的进化道路。最后, 全基因组的DNA甲基化数据表明, 表观遗传标记可能促进了农艺相关方面的发展, 比如苹果果实的变化和发展。
 
Whole-genome resequencing of 292 pigeonpea accessions identifies genomic regions associated with domestication and agronomic traits - pp1082 - 1088
对292 个木豆种质的基因组重测序鉴定出与农业重要性状关联的候选基因
doi:10.1038/ng.3872
        木豆（Cajanus cajan）作为一种投入低的热带豆类粮食，对于亚洲、非洲及拉美地区的一些发展中国家的粮食供应和营养安全具有重要的作用。通过对292个木豆育种品系、地方品种和野生品种的全基因组重测序，研究人员在基因组范围内对遗传变异进行了分析，在选择性消除扫描基础上，研究者发现几个基因组区域可能是驯化和育种的目标。利用GWAS分析，研究者鉴定出几个与重要农艺性状相关联的候选基因。木豆中的这些候选基因与其他植物功能相似，涉及到如花期、种子发育和裂荚等性状等。他们的研究将对木豆促进产量和可持续性相关重要性状的遗传遗传改良做出贡献。
 
 
Genomic analyses in cotton identify signatures of selection and loci associated with fiber quality and yield traits - pp1089 - 1098
对棉花的遗传分析鉴定出与纤维质量和产量性状关联的选择特征和位点。
doi:10.1038/ng.3887
        陆地棉（Gossypium hirsutum）是世界上最重要的天然纤维作物。棉花栽培品种的遗传多样性及其在改良过程中发生的遗传变化尚不清楚。基于全基因组重测序结果，研究者在这里对现代改良陆地棉的318个地方品种和现代品种进行了广泛的基因组评估。他们发现棉花产量关联位点多于纤维品质关联位点，表明棉花产量比其他性状具有更强的选择特征。他们发现两个乙烯途径相关基因与改良品种棉花产量增加有关。研究人员评估了各等位基因在种群中的频率，发现全基因组关联研究（GWAS）检测出的54.8%优异等位基因是从Deltapine 15、 Stoneville 2B和Uganda Mian三个祖先品种中来的。研究者的结果为棉花品种的改良和多倍体作物的进一步进化分析提供了基因组基础。
 
 
Genome-wide characterization of mammalian promoters with distal enhancer functions - pp1073 - 1081
哺乳动物基因组范围内具有远端增强子功能的启动子特征分析
doi:10.1038/ng.3884
        哺乳动物的基因表达受启动子和基因远端调控区域增强子的共同调控。研究表明一些启动子可能具有增强子功能。然而，这种启动子的范围以及它们是否真的起到调节远端基因表达的作用仍然不清楚。在这里，研究者通过利用高通量增强子报告实验，揭示了哺乳动物中的一组具有增强子活性的启动子，这些启动子具有不同的基因组和表观特征，常常与其它基因启动子相互作用。大量的基因组CRISPR-Cas9实验证明这些启动子通过顺式作用参与调控远端基因的表达。研究人员的研究结果对于理解正常发育和疾病中复杂的基因调控具有重要意义。
 
 
Reevaluation of SNP heritability in complex human traits -pp986 – 992
对于人类复杂表型SNP遗传力的重新评估
doi:10.1038/ng.3865
        snp 遗传力，意为snp 对表型变异的解释比例。目前，已经有数百个性状有了SNP遗传力的报道。snp 遗传力的估计，要求在基因组的遗传分布上有很强的先验假设, 但目前的假设尚未得到彻底检验。通过分析大量人类性状的基因型填补后数据, 我们得出了一个模型, 它可以更准确地描述了遗传力随最小等位基因频率 (maf)、连锁不平衡 (ld) 和基因型预测改变而发生的变化。针对19个性状, 改进后的模型预测常见 snp 遗传力，平均比GCTA 软件预测结果高出 43% (S.D. 3%), 比最近扩展版GCTA-LDMS软件结果高出 25% (S.D. 2%)。此前,  文章报道DNase I 超敏感位点解释了79% 的 snp 遗传力;利用我们改进后的遗传力模型, 其估计贡献仅为24%。
 
 
Genetic association study of exfoliation syndrome identifies a protective rare variant at LOXL1 and five new susceptibility loci -pp993 – 1004
关联分析确定脱落综合征位于LOXL1基因上的一个保护性位点和5个新的风险位点
doi:10.1038/ng.3875
        脱落综合征 (XFS) 是继发性青光眼的最常见危险因素, 也是全世界失明的主要原因。LOXL1 和 CACNA1A基因上的变异, 都被证明与XFS的发病有关。前期研究发现， LOXL1与疾病的关联性在不同人群存在不一致性。为了进一步阐明 XFS 的遗传基础, 我们收集了一组全球XFS病例, 以期进一步分析 LOXL1与疾病的关联性并寻找新的遗传位点。最终，基于对9个国家来源的XFS患者和对照深度测序，我们确定了LOXL1基因上的一个罕见保护性位点(p. Phe407, OR = 25, p = 2.9 x 10-14)。基于24国家的XFS病例和对照的全基因组研究 (gwas), 以及后续在18国家的样本中进行验证，我们确定了七个达到全基因组显著性水平的位点 (p 5 x 10−8)。我们确定了 13q12 (POMP)、11q23.3 (TMEM136)、6p21 (AGPAT1)、3p24 (RBMS3) 和 5q23 (近 SEMA6A) 这5个关联信号。这些发现为XFS的病理学机理提供了新的生物学见解, 重点提示了自然发生的罕见 LOXL1 变异在XFS发病中的潜在作用。
 
 
PGBD5 promotes site-specific oncogenic mutations in human tumors-pp1005 – 1014
PGBD5 促进人类肿瘤 位点特异性的致癌突变
doi:10.1038/ng.3866
        基因组重排是人类癌症的标志。本研究中, 我们确定PGBD5基因编码的一个活跃DNA 转座酶，在大多数儿童实体肿瘤中都有表达, 包括致命的杆状肿瘤。基于全基因组DNA测序, 我们发现杆状肿瘤中的一些从未报道过的基因组重排。这些重排的断裂位置涉及 PGBD5特异信号序列，反复灭活肿瘤抑制基因。PGBD5 在物理位置上与基因组 pss （PGBD5-specific signal ）序列相关联, 也足以引发杆状肿瘤细胞中PGBD5引发的 DNA重排。PGBD5 在原永生化人类细胞中的异位表达足以促进体内细胞的转化。这个过程需要PGBD5 转座域的特定催化碱基, 以及最后加入的 DNA 修复，最终引发 pss 断点处的结构重排。这些结果确定 PGBD5 为致癌突变体, 并且提供了在儿童和成人实体肿瘤中发生的一种可能的位点特异性DNA重排机制。
 
Mutations in DZIP1L, which encodes a ciliary-transition-zone protein, cause autosomal recessive polycystic kidney disease -pp1025 – 1034
DZIP1L （编码纤毛转移区蛋白）的突变,导致常染色体隐性多囊肾疾病
doi:10.1038/ng.3871
        常染色体隐性多囊肾脏病 (ARPKD), 通常被认为是由 PKHD1 突变引起的基因同源性疾病, 与纤毛功能障碍有关。本研究中, 我们在ARPKD患者中确定了 DZIP1L的基因突变， 该基因编码 DAZ互做蛋白1。我们通过小鼠和斑马鱼功能缺失研究进一步证实了这个基因的功能。DZIP1L 位于中心和基底体远端, 与纤毛过渡带上维持 periciliary 扩散屏障的septin2蛋白质相互作用。与扩散屏障的缺陷一致, 我们发现肾病蛋白 polycystin-1 和 polycystin-2 的纤毛移位在 DZIP1L-mutant 细胞中受到损害。这些数据提示我们ARPKD 不是一个因同源性疾病, 并进一步确定了 DZIP1L 是参与ARPKD 发病机制的第二个基因。
 
 
Polygenic burdens on cell-specific pathways underlie the risk of rheumatoid arthritis -pp1120 – 1125    
细胞特异性通路上的多基因负荷参与类风湿关节炎的发病风险
doi:10.1038/ng.3885
        最近的证据表明, 相当一部分复杂疾病风险等位基因以细胞特异性模式调控基因表达。为了确定免疫相关复杂疾病的候选致病基因和生物学途径, 我们对采集于105位健康日本志愿者的五种免疫细胞 (CD4+T 细胞、CD8+ T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞和单核细胞) 和未分级外周血进行了表达数量性状位点 (eQTL) 分析。我们开发了一个三步分析法, 包括 (i) 使用我们的 eQTL 数据库和公共表数据预测单个基因表达, (ii) 基因水平关联分析和 (iii)通过整合 eQTL 效应的方向预测细胞特异通路的活跃程度。通过将该分析方法应用于类风湿关节炎的数据集, 我们确定了多个候选致病基因和细胞因子通路 (肿瘤坏死因子 (TNF) 在 CD4+ T 细胞中的上调)。我们的方法是探究复杂疾病多基因贡献度和潜在生物机制的有效方法。